"Alguns minutos após ingerir a cocaína, experimenta-se súbita exaltação e uma sensação de leveza. Os lábios e o palato ficam saburrosos, seguindo-se sensação de calor nas mesmas áreas. Se, nesse momento, tomarmos água fria, ela parece quente aos lábios e fria à garganta". (1)
Cem anos antes de Pablo Escobar tornar-se bilionário, em 1884, um médico de Viena escreveu um livreto chamado Über Coca ("Sobre a coca"), comentando os efeitos positivos da cocaína sobre o humor e a disposição dos homens. Um homem revolucionário como Freud, criador da psicanálise e de uma extensa teoria do inconsciente, ainda hoje é lembrado por sua veemente defesa da cocaína (que se provou mais um erro do neurologista).
Nos Estados Unidos, depois da maconha, a cocaína é uma das drogas ilícitas mais utilizadas por adolescentes e jovens adultos, junto ao ecstasy (2). Esse grande mercado consumidor americano foi o combustível da fortuna imensurável de Pablo Escobar, do Cartel de Cali e de muitos outros meganarcotraficantes.
Figura 1. Tanto Pablo Escobar como Sigmund Freud eventualmente tentaram (ou conseguiram) popularizar o uso da cocaína (com intuitos distintos).
Hoje, vamos entender como a cocaína afeta o cérebro de milhões de pessoas todos os dias.
1. Bloqueio dos transportadores de dopamina
A ação imediata básica da cocaína no cérebro é uma das mais fáceis se entender inicialmente: ela bloqueia os transportadores de dopamina do neurônio pré-sináptico, aumentando a quantidade de dopamina na fenda sináptica disponível para se ligar aos receptores pós-sinápticos.
Calma!
Para entender como a cocaína age no cérebro, temos que nos lembrar da dopamina. Como já vimos, a dopamina (DA) é produzida no citoplasma dos neurônios dopaminérgicos e estocada em vesículas próprias nos terminais axonais do neurônio. A despolarização desses terminais axonais (por um potencial de ação) leva à fusão dessas vesículas com sua membrana plasmática, o que libera a DA no espaço sináptico (por exocitose).
Figura 2. Uma sinapse dopaminérgica. Em cima, o terminal axônico do neurônio pré-sináptico, com vesículas contendo DA. Em laranja, temos os DATs, responsáveis pela recaptação de DA. Na fenda sináptica, temos alguma DA pronta para se ligar os receptores dopaminérgicos pós-sinápticos, em verde.
Essa dopamina pode (basicamente): 1. ligar-se a receptores pós-sinápticos de DA, o que ativará o sistema de segundo mensageiro no neurônio pós-sináptico, gerando uma variedade de respostas possíveis (ou pré-sinápticos, mais raramente, fazendo feedback negativo); 2. ser degradada por enzimas específicas, como a catecol-O-metiltransferase (COMT), antes de produzir qualquer ação; 3. ser recaptada pelo neurônio pré-sináptico através dos transportadores de dopamina (DATs), situação na qual ela também não gerará nenhum efeito.
Ou seja, o destino da DA na fenda sináptica se resume a: ligação com receptores, degradação enzimática, ou recaptação pelo transportador.
É intuitivo pensar que, se a ação dessas enzimas ou desses transportadores estiver diminuída, "sobrará" mais DA para se ligar aos receptores pós-sinápticos, potencializando o efeito dopaminérgico na sinapse em questão. Esse o mecanismo de ação, por exemplo, dos inibidores de monoamina oxidase, uma classe de remédios de efeitos antidepressivos que inibe essa enzima que degrada monoaminas.
A cocaína potencializa a ação dopaminérgica por bloquear a recaptação de dopamina pelo neurônio pré-sináptico. Assim, aumenta-se a disponibilidade de DA na fenda sináptica, aumentando sua ligação aos receptores pós-sinápticos específicos, aumentando os efeitos dopaminérgicos naquele neurônio.
Figura 3. Desta vez, vemos em amarelo a cocaína bloqueando os transportadores de dopamina (em laranja). Assim, a DA se acumula na fenda sináptica, potencializando sua ação no neurônio pós-sináptico.
Além da DA, a cocaína também aumenta os níveis sinápticos de norepinefrina e, em menor grau, de serotonina, através do bloqueio de seus transportadores. Além disso, perifericamente, a cocaína age como anestésico local ao bloquear canais de sódio. Nosso estudo aqui será focado em suas ações dopaminérgicas.
2. As vias dopaminérgicas
No nosso sistema nervoso central (SNC) existem quatro vias dopaminérgicas principais, e os sinais que a DA transmite em cada um desses locais se traduzem em efeitos distintos. A via dopaminérgica nigroestriatal se projeta da substância negra para o estriado e regula função motora, portanto, sua hiperatividade pode estar ligada a distúrbios hipercinéticos como tiques, tremores e estereotipias; a via dopaminérgica mesolímbica projeta-se da área tegmental ventral (VTA) para o núcleo accumbens (NAc), e está ligado a diversos aspectos da síndrome da intoxicação pela cocaína: sensação de euforia e bem-estar, craving, delírios e alucinações, e até a própria drogadição; a via dopaminérgica mesocortical projeta-se do tegmento ventral para o córtex pré-frontal (PFC), e pode estar relacionada à sensação de acuidade cognitiva que a cocaína proporciona; a via dopaminérgica tuberoinfundibular, por fim, projeta-se do hipotálamo para a adenoipófise, controlando a produção do hormônio prolactina: a deficiência de DA nesta via, como acontece com o uso de antipsicóticos atípicos, leva à hiperprolactinemia, o que pode causar lactação até mesmo em homens.
Classicamente, atribui-se ao aumento de DA na via mesolímbica o mecanismo da gênese da drogadição não só da cocaína, mas de todas as drogas de abuso (3, 4, 5). Entre os anos 50 e 70 (6, 7), uma série de experimentos em animais foi feita com eletrodos estimulando eletricamente diversas áreas do cérebro dos mamíferos. Observou-se que, dependendo da localização dos eletrodos, os animais evitavam ou buscavam repetir a descarga elétrica. A maioria dos locais que estimulavam os animais a repetir as doses de choque elétrico estava em áreas do mesencéfalo contendo neurônios dopaminérgicos, especialmente a área tegmental ventral (VTA). Também se observou que drogas que bloqueavam receptores de dopamina (como o antipsicótico atípico clorpromazina) inibiam a autoestimulação elétrica da VTA. Daí, concluiu-se que esses centros dopaminérgicos (corpos celulares da via dopaminérgica mesolímbica) eram o "circuito de recompensa" do nosso cérebro e que a DA era o neurotransmissor chave da motivação e da recompensa.
Assim como os choques elétricos aplicados no lugar certo, as drogas, em especial os estimulantes, possuem esse mesmo efeito reforçador: um episódio de uso de cocaína predispõe ao uso subsequente. O conhecimento de que anfetaminas aumentavam a atividade dopaminérgica dos neurônios da VTA levou à teoria de que os efeitos reforçadores dos estimulantes teriam gênese na superativação via dopaminérgica mesolímbica.
A partir daí, diversos psicotrópicos foram testados e encontrou-se um aumento de DA no núcleo accumbens (onde desembocam os axônios de neurônios da VTA) comum a diversas classes de drogas de abuso (opioides, nicotina, álcool e estimulantes), mas ausente em drogas sem potencial de abuso (8). Postulou-se que o aumento de DA na via dopaminérgica mesolímbica seria, em última instância, o mecanismo de ação neurobiológico que leva os seres humanos a buscar repetir o consumo de todas as drogas de abuso. A drogadição seria, assim, consequência da estimulação artificial repetida dessa via neurológica.
Essa teoria, até hoje bem aceita, recentemente encontrou resistência. Pesquisadores observaram que o abuso de drogas como álcool e cannabis não necessariamente influenciou os níveis de DA dos sujeitos. Além disso, o bloqueio de receptores dopaminérgicos não é eficaz no tratamento contra dependência química, nem mesmo de estimulantes, nem previne os efeitos reforçadores de diversas drogas. (5)
Figura 4. a) Via dopaminérgica nigroestriatal: projeta-se da substância negra, no mesencéfalo, para o estriado dorsal, no diencéfalo; está envolvida na regulação de movimentos: a falta de DA nessa via é associada a sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson, como bradicinesia e rigidez. b) Via dopaminérgica mesolímbica: a via mais importante quando se fala em cocaína; acredita-se que esteja envolvida na euforia que as drogas de abuso produzem e na gênese da dependência química; parte da área tegmental ventral e inerva o núcleo accumbens, no estriado ventral. c) Via dopaminérgica mesocortical, partindo da área tegmental ventral e inervando o córtex pré-frontal; acredita-se que essa via regule funções cognitivas e emocionais. d) Via dopaminérgica tuberoinfundibular: do hipotálamo para a adenoipófise, inibe secreção de prolactina. e) Via dopaminérgica talâmica: parte de várias áreas do cérebro para o tálamo; não se sabe ainda a função dessa via.
3. O hormônio do prazer
No senso comum, geralmente a recompensa é intrinsecamente ligada ao prazer. Talvez por isso, a DA é tida como o hormônio do prazer. Hoje, as neurociências já nos mostraram que ela é mais um neurotransmissor (não hormônio) ligado ao "querer" do que ao "gostar". Parece que querer e gostar são a mesma coisa, mas não são. O "gostar" seria a sensação de prazer que alguma atividade produz, enquanto o "querer" seria a probabilidade de um mesmo comportamento acontecer de novo no futuro. Como o prazer funciona como um reforço positivo, "gostar" pode ser um dos fatores do "querer", e geralmente é, mas também pode não ser. (9)
Neurobiologicamente, chamamos o "querer" de incentive salience, uma tendência de dirigir o comportamento a certas "recompensas" que é determinada subcorticalmente, nas vias dopaminérgicas mesolímbicas, sem nenhum planejamento ou cálculo cognitivo. O "querer" do qual estamos tratando aqui não é uma declaração consciente de metas e objetivos, como "quero passar no vestibular" ou "quero comer muito para aproveitar o preço do rodízio"; estamos falando de um "querer" gerado por um dos sistemas neurais mais velhos da natureza, um "querer" animalesco, visceral, em geral muito mais forte do que qualquer consideração filosófica das vias corticais. (9, 10)
Por conta disso, o usuário de cocaína sente-se cada vez mais compelido a usar a droga. Por mecanismos complexos sobre os quais falaremos adiante, o cérebro do usuário fica cada vez mais "motivado" a buscar a "recompensa" da cocaína; o cérebro "quer" a droga, mesmo que cognitivamente o usuário (a esta altura, drogadito) não a queira.
É muito interessante notar que o drogadito, acometido quase que por uma compulsão de usar a droga (se é que não podemos falar plenamente em compulsão), quer a droga, não os efeitos que ela produz. Ele não busca o prazer, mas simplesmente cumprir a ordem animalesca do sistema mesolímbico.
Esse "querer" mediado pela DA na via mesolímbica tem uma função evolutiva compreensível: reforçar comportamentos que aumentem as chances de sobrevivência e reprodução, aumentando as chances de esses comportamentos serem repetidos futuramente. É esse sistema que nos motiva a comer, transar e buscar conforto.
A elevação dos níveis de DA no NAc, teoricamente comum a todas as drogas de abuso e gênese neurobiológica da drogadição, é particularmente forte na cocaína. Se for dada a ratos viciados na droga a escolha entre alimento e doses repetidas de cocaína, os ratos morrem famintos. (10)
Ou seja, a cocaína corrompe um sistema cuja função é exatamente dirigir nosso comportamento à busca de comida, sexo e proteção, gerando recompensas naturais a comportamentos que aumentem as chances de sobrevivência e reprodução.
É interessante notar como alguns comportamentos (inclusive o abuso de entorpecentes) podem estar tão profundamente enraizados em nosso cérebro. Os seres humanos em geral são seduzidos pela noção de livre arbítrio que põe as considerações chamadas de segunda ordem sobre os desejos de primeira ordem: eu quero comer este doce (desejo de primeira ordem), mas não comerei, pois não é saudável (consideração de segunda ordem). A capacidade de resistir a esses impulsos primários em nome de decisões mediadas pela cognição chega a ser uma forma de medir o "caráter" de um ser humano. O neurologista Oliver Sacks comenta, em um dos seus livros, como nós ficamos muito mais indignados com uma tragédia levada a cabo por um ser humano do que por uma tragédia de causa não-humana: a ideia de que podemos controlar nossos comportamentos sujeita cada ação humana a um crivo moral impiedoso.
É interessante pensar que, talvez, nossa possibilidade de escolha seja muito mais limitada do que a princípio admitimos; o viciado em cocaína tem uma compulsão muito forte em consumir sua droga, e resistir a esse estímulo mesolímbico apenas com a força de nosso neocórtex é dificílimo: se a droga estiver disponível, ele vai utilizá-la. A drogadição, como veremos a seguir, é uma doença neurológica: o cérebro do drogadito é reestruturado, é anatomicamente modificado, de forma que o faça procurar mais e mais o consumo da substância.
Talvez, entendendo como o impulso de um viciado em utilizar a droga é forte, fruto de alterações anatômicas já fora de seu controle consciente, entendamos que a drogadição é uma fraqueza, mais do que um insulto, e que o papel da sociedade é ajudar os doentes, não encarcerá-los.
Figura 5. "Se todo excesso fosse visto como fraqueza e não como insulto, já me tirava do sufoco". – Raimundos em Baile Funky.
4. Os receptores de dopamina: deflagração das cascatas de transdução
Há cinco receptores de dopamina clássicos: D1, D2, D3, D4 e D5, todos receptores acoplados à proteína G. Eles são divididos em dois grupos, de acordo com sua estrutura e função: os receptores D1 e D5 são chamados receptores D1-like, e os receptores D2, D3 e D4 são chamados D2-like.
Os receptores D1-like são ligados à proteína Gs, ou seja, proteína G estimulatória. Quando a DA se liga a receptores D1, há aumento da atividade da enzima adenilato ciclase, que produz monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Os receptores D2-like, ao contrário, são ligados à proteína Gi, inibitória, e sua ativação pela DA leva à inibição da adenilato ciclase e da produção de cAMP.
Além de suas ações sobre o cAMP, receptores do tipo D1 e D2 desencadeiam ações por outras vias: ativação de fator neurotrófico derivado do cérebro, regulação de canais de cálcio, interação com bombas de sódio e potássio, entre outros. De forma geral, vários efeitos deflagrados pela ativação do receptor D1 parecem convergir para a fosforilação de subunidades do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDA), aumentando sua atividade, enquanto a ativação de D2 tem o efeito oposto. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. (13, 14, 15)
Figura 6. D2, o mais famigerado receptor dopaminérgico do cérebro humano.
Como vimos no texto Neurotransmissores e sinapses, os efeitos deflagrados pela DA nos neurônios pós-sinápticos não se limitam às alterações agudas que caracterizam a intoxicação pela cocaína: hipercinesia, sensação de grandeza, agressividade, perda do apetite, taquicardia etc. Estudos em ratos mostram que, 24 horas após uma dose única de cocaína, o NAc expressa 42 genes de forma mais intensa do que o normal, e 13 genes de forma menos intensa do que o normal. Esse é um exemplo dos efeitos tardios e duradouros que o uso de diversas drogas provoca no usuário, para além da intoxicação imediata.
5. Efeitos neurofisiológicos tardios e duradouros
Os efeitos crônicos do consumo repetido de cocaína se diferem profundamente daqueles efeitos tardios resultantes do consumo agudo. Dos 55 genes mencionados que têm sua expressão alterada no NAc após 24 horas de uma dose única, apenas quatro continuam infra ou suprarregulados após 24 horas de consumo crônico (diário por sete dias). Os genes cuja regulação foi alterada pelo consumo crônico de cocaína incluem genes ligados às junções celulares, projeções neuronais, citoesqueletos de actina e localização de proteínas. (17)
Outras mudanças duradouras ocasionadas pelo consumo crônico de cocaína são resultado da modificação das "caudas de histonas", que podem facilitar a descondensação da cromatina e a expressão de certos genes. Os genes supraexpressados em resposta ao consumo crônico de cocaína estão envolvidos em processos como plasticidade sináptica e produção de fatores de crescimentos, que estão envolvidos na gênese da drogadição.
Através desses e de outros mecanismos moleculares, o consumo crônico de diversas drogas é capaz de alterar a expressão gênica dos neurônios, mudando a expressão de suas proteínas (canais de cálcio, transportadores, receptores, fatores de transcrição, fatores de crescimento etc.). Essas mudanças, com o uso continuado em longo prazo, levam a alterações estruturais: o NAc de ratos expostos à cocaína durante semanas, por exemplo, apresentam maior densidade de espinhas dendríticas e, assim, sinapses mais "fortes", o que resulta na potencialização do poder reforçador da cocaína, dificultando a abstinência da droga. Mudanças anatômicas, como essas, tornam o cérebro drogadito efetivamente diferente do que o cérebro sadio, muito mais propenso à reutilização da droga. (18)
Figura 7. Um dos genes cuja expressão é aumentada pós-consumo crônico de cocaína: ΔFosB, aparentemente envolvido na proliferação de espinhas dendríticas e plasticidade sináptica que caracterizam algumas das profundas mudanças estruturais pelas quais o sistema límbico de um drogadito passa. Estudos em ratos mostram que excesso de ΔFosB, mesmo sem exposição prévia à cocaína, gera mudanças semelhantes às do drogadito (dessensibilização de receptores, maior craving etc.). (10, 16)
6. Efeitos sistêmicos: a cocaína fora do cérebro
Além dos efeitos no SNC, que vão desde a agitação psicomotora e a sensação de grandeza até uma síndrome do tipo psicótico e convulsões, a cocaína é capaz de produzir outros efeitos em outros órgãos do corpo humano, graças a sua capacidade de interação com diversas proteínas. É de grande importância clínica seus efeitos cardiovasculares, já que o excesso da droga pode levar a disritmias, infarto agudo do miocárdio e parada cardíaca.
No cérebro, como já vimos, a cocaína tem afinidade pelos transportadores de DA, NA e SER, o que é responsável pelos seus principais efeitos comportamentais. A droga também é capaz de se ligar diretamente a receptores, como os receptores muscarínicos de acetilcolina (no cérebro e no coração) e os receptores sigma.
A cocaína também é capaz de se ligar canais iônicos, o que produz seu efeito anestéscio local. No coração, a cocaína altera o funcionamento dos canais de sódio, de potássio e de cálcio.
A cocaína também é capaz de se ligar a proteínas séricas, como a albumina. Altas doses de droga podem fazer com que a concentração de cocaína exceda a capacidade de ligação com as proteínas séricas, o que aumenta vertiginosamente e perigosamente os níveis de cocaína livre no sangue. Outro fator que influencia a capacidade da cocaína ligar-se às proteínas séricas é o pH do sangue: mais ácido, menos afinidade, mais cocaína livre, mais efeitos tóxicos sistêmicos.
Referências
Introdução
1. FREUD, Sigmund. Über coca. M. Perles, 1885.
2. JOHNSTON, L. D. et al. Monitoring the future. National survey results on drug use, 1975-2015: Volume II, college students and adults ages 19-55. 2016.
Bloqueio dos transportadores de dopamina
3. STAHL, S. M. Psicofarmacologia – bases neurocientíficas e aplicações práticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
As vias dopaminérgicas
4. DIEHL, A.; CORDEIRO, D. C.; LARANJEIRA, R. Dependência química: prevenção, tratamento e políticas públicas. São Paulo: Artmed Editora, 2011.
5. NUTT, David J. et al. The dopamine theory of addiction: 40 years of highs and lows. Nature Reviews. Neuroscience, v. 16, n. 5, p. 305, 2015.
6. OLDS, J.; MILNER, P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. Journal of comparative and physiological psychology, v. 47, n. 6, p. 419, 1954.
7. CROW, T. J. A map of the rat mesencephalon for electrical self-stimulation. Brain Research, v. 36, n. 2, p. 265-273, 1972.
8. DI CHIARA, G.; IMPERATO, A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 85, n. 14, p. 5274-5278, 1988.
O hormônio do prazer
9. BERRIDGE, K. C.; ROBINSON, T. E.; ALDRIDGE, J. W. Dissecting components of reward: ‘liking’, ‘wanting’, and learning. Current opinion in pharmacology, v. 9, n. 1, p. 65-73, 2009.
10. NESTLER, E. J. The neurobiology of cocaine addiction. Science & practice perspectives, v. 3, n. 1, p. 4, 2005.
Os receptores de dopamina: deflagração das cascatas de transdução
11. JABER, M. et al. Dopamine receptors and brain function. Neuropharmacology, v. 35, n. 11, p. 1503-1519, 1996.
12. BEAULIEU, J.; ESPINOZA, S.; GAINETDINOV, R. R. Dopamine receptors–IUPHAR review 13. British journal of pharmacology, v. 172, n. 1, p. 1-23, 2015.
13. WANG, John Q. et al. Phosphorylation of glutamate receptors: a potential mechanism for the regulation of receptor function and psychostimulant action. Journal of neuroscience research, v. 84, n. 8, p. 1621-1629, 2006.
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Efeitos neurofisiológicos tardios e duradouros
16. MCCLUNG, C. A. et al. ΔFosB: a molecular switch for long-term adaptation in the brain. Molecular Brain Research, v. 132, n. 2, p. 146-154, 2004.
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Efeitos sistêmicos: a cocaína fora do cérebro
19. HEARD, Kennon; PALMER, Robert; ZAHNISER, Nancy R. Mechanisms of acute cocaine toxicity. The open pharmacology journal, v. 2, n. 9, p. 70, 2008.
Figuras
1. A mug shot taken by the regional Colombia control agency in Medellín, Colombian National Police.
2. Neurotransmission Animation, de Stefan Sokal, em The Addicted Brain, Emory University.
3. Neurotransmission Animation 2, de Stefan Sokal, em The Addicted Brain, Emory University.
4. STAHL, 2013.
5. Raimundos promoting Brazilian Beer Day 2013 with their own Raimundos Helles, Marquim (guitarrista da banda).
6. Caio Paganotti.
7. NESTLER, 2005.
Abreviaturas
cAMP. Monofosfato de adenosina cíclico.
COMT. Catecol-O-metiltransferase.
D1, D2 etc. Receptor dopaminérgico D1, D2 etc.
DA. Dopamina.
DAT. Transportador de dopamina.
GABA. Ácido gama-aminobutírico.
NA. Noradrenalina (norepinefrina).
NAc. Núcleo accumbens.
NAT. Transportador de noradrenalina.
NMDA. Receptor N-metil-D-aspartato
PFC. Córtex pré-frontal.
SER. Serotonina.
SERT. Transportador de serotonina.
SNC. Sistema nervoso central.
VTA. Área tegmentar ventral.